摘要
脑胶质瘤是临床高发恶性中枢神经系统肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高，现有手术、放化疗综合方案预后极差；弥漫性中线胶质瘤（DMG/DIPG）多发于儿童脑干，手术与常规化疗疗效有限，属于致死性脑瘤。CAR-T细胞疗法已在血液肿瘤领域实现成熟临床应用，近年来针对脑胶质瘤实体瘤的靶向CAR-T临床试验接连取得突破性数据。本文基于《Nature Medicine》《Nature》两项权威I期临床研究原始数据，系统梳理双靶点EGFR/IL13Rα2 CAR-T、GD2靶向CAR-T分别用于复发性胶质母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤的疗效、给药策略、安全性特征，总结当前实体瘤CAR-T治疗的优势与现存局限，展望多靶点、装甲型CAR-T等下一代技术的临床转化前景。
图：CAR-T细胞治疗脑胶质瘤全流程
一、脑胶质瘤临床治疗现状
脑胶质瘤为中枢神经系统最常见恶性肿瘤，胶质母细胞瘤（GBM）是其恶性程度最高亚型，患者5年生存率仅约7%。临床标准治疗流程为最大限度手术减瘤，术后同步替莫唑胺放化疗，高危患者可联合肿瘤电场治疗，但复发率极高，复发性胶质母细胞瘤（rGBM）缺乏有效挽救治疗手段。
弥漫性中线胶质瘤（DMG，又称弥漫性内源性脑桥胶质瘤DIPG）特异性侵袭脑干，好发于儿童与青少年，是儿童肿瘤死亡核心诱因。肿瘤呈弥漫浸润性生长，无完整手术切除边界，化疗药物穿透血脑屏障效率极低，仅能采用姑息放疗，长期生存预后极差。
CAR-T细胞免疫治疗通过基因修饰患者自体T细胞，赋予其靶向识别肿瘤特异性抗原的能力，在B细胞急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤中实现长期缓解。但实体瘤存在肿瘤微环境抑制、血脑屏障阻隔、抗原异质性等多重障碍，限制CAR-T颅内抗肿瘤效果。近年来两项顶级期刊临床试验证实，局部颅内给药联合双靶点/特异性单靶点CAR-T设计，可显著提升难治性脑胶质瘤的客观缓解率。
二、靶向EGFR/IL13Rα2双靶点CAR-T治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）
（一）试验设计与入组人群
2025年4月《Nature Medicine》刊发宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院I期临床研究，采用脑室内注射途径给药，构建同时靶向EGFR、IL13Rα2的双价CAR-T细胞，用于经标准治疗失败的复发性胶质母细胞瘤患者。 试验共纳入18例完成最大程度肿瘤减灭术的rGBM受试者；研究主要终点为剂量限制性毒性、最大耐受剂量（MTD）与临床推荐给药剂量；次要观察指标包含影像学肿瘤消退率、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
（二）疗效数据
试验确定最大耐受剂量为2.5×10⁷个CAR-T细胞。18例患者中13例存在可影像学测量病灶，其中8例（62%）出现肿瘤病灶消退：1例达到影像学部分缓解（PR），另有1例患者疾病稳定（SD）时长超16个月。 随访数据显示，全部受试者中位无进展生存期（PFS）为1.9个月；中位随访时长8.1个月，中位总生存期（OS）数据尚未成熟，仍需长期随访更新生存终点。
图：患者疗效数据
（三）安全性评价
神经毒性为该方案主要不良事件：18例受试者中10例（56%）发生3级神经毒性反应；试验全程未出现4级、5级致死性严重神经毒性，整体安全风险可控，无无法逆转的中枢损伤不良事件报道。
三、GD2靶向自体CAR-T治疗H3K27M阳性弥漫性中线胶质瘤（DMG/DIPG）
（一）试验基线与制备体系
斯坦福大学团队于2020年6月启动I期临床试验，成果2025年1月发表于《Nature》，纳入11例H3K27M阳性弥漫性中线胶质瘤患者。试验采用患者外周血自体T细胞制备GD2靶向CAR-T，细胞制备成功率100%，全部受试者顺利完成CAR-T输注（静脉联合颅内局部给药）。
（二）肿瘤缓解与生存获益
11例入组患者中9例可观察到明确抗肿瘤获益，肿瘤体积缩小幅度52%~100%；多数患者伴随神经功能改善，包含恢复自主行走、癌性神经痛显著缓解等临床症状改善表现。 分层生存数据：单纯DIPG亚组患者中位总生存期17.9个月；全部DMG受试者中位总生存期20.9个月。 核心突破性病例：1例16岁确诊DMG患者经GD2 CAR-T治疗后实现肿瘤完全缓解（CR），脑部影像学提示肿瘤病灶完全消失；文献发表时已随访4年，患者脱离轮椅、恢复正常日常生活，无肿瘤复发时长超过3年，为该类致死性脑瘤提供长期生存证据。
图：所有患者（左图）和DIPG患者（右图）从诊断到死亡或数据截止的时间
四、两项临床研究核心技术特征对比
（一）靶点策略差异
rGBM方案采用双靶点EGFR/IL13Rα2，通过双抗原识别降低肿瘤抗原逃逸风险；DMG方案单靶点GD2，针对H3K27M突变胶质瘤特异性高表达抗原精准靶向。
（二）给药途径
复发性胶质母细胞瘤采用单纯脑室内局部注射，规避血脑屏障阻碍；DMG方案联合静脉输注+颅内局部给药，兼顾全身循环与颅内肿瘤微环境浸润。
（三）适用人群
EGFR/IL13Rα2 CAR-T面向成年复发胶质母细胞瘤；GD2 CAR-T主要覆盖儿童、青少年脑干弥漫中线胶质瘤。
（四）毒性特征
双靶点CAR-T以3级可控神经毒性为主；GD2 CAR-T无高等级中枢毒性报道，神经功能改善为正向临床获益。
五、现存挑战与未来研发方向
（一）当前临床应用瓶颈
（1）实体瘤抗原异质性：单靶点CAR-T易诱发肿瘤抗原丢失，造成治疗后复发；
（2）颅内给药操作门槛高，标准化给药流程、剂量方案仍需扩大样本验证；
（3）多数患者仅实现短期肿瘤稳定，完全缓解病例占比偏低，长期生存人群样本量有限；
（4）颅内CAR-T细胞持续性不足，肿瘤微环境免疫抑制因子削弱细胞杀伤活性。
（二）下一代CAR-T优化策略
（1）多靶点串联CAR构建：延续双靶点设计思路，拓展三靶点、多抗原识别CAR载体，阻断肿瘤逃逸；
（2）装甲型CAR-T改造：引入细胞因子、趋化因子受体修饰，改善CAR-T在颅内肿瘤组织的浸润、存活能力；
（3）联合治疗方案：CAR-T与放疗、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂联用，协同解除中枢肿瘤免疫抑制微环境；
（4）通用型异体CAR-T开发：摆脱自体细胞制备周期长、制备失败风险的局限，降低治疗成本与等待时间。
六、总结
基于两项国际顶尖临床研究的原始数据证实，CAR-T细胞疗法针对传统治疗无效的难治性脑胶质瘤具备明确抗肿瘤活性：EGFR/IL13Rα2脑室内CAR-T可使62%复发性胶质母细胞瘤患者肿瘤消退；GD2靶向CAR-T可实现儿童脑干胶质瘤完全缓解，最长超3年无复发生存，打破该类脑瘤无有效挽救方案的临床困境。
颅内局部给药、多靶点抗原识别是CAR-T突破血脑屏障、克服实体瘤耐药的关键技术路径。现阶段CAR-T治疗脑胶质瘤仍处于早期临床探索阶段，远期生存数据、大范围人群安全性、标准化制备流程仍需更多多中心III期临床试验佐证。随着CAR分子结构优化、联合免疫策略迭代，CAR-T有望成为胶质母细胞瘤、弥漫性中线胶质瘤的核心治疗手段，大幅延长晚期中枢神经系统恶性肿瘤患者生存期。
