MOE 肽类药物设计（十一）：肽对接为什么有两条路线？Protein–Protein Dock 和 Protein

完成肽的建模和序列优化之后，下一个很自然的问题就是：

这条肽到底以什么姿态结合到靶蛋白上？

这就进入了分子对接。

但在 MOE 中做肽对接时，会遇到一个很有意思的问题：肽既可以被当作“蛋白”进行 Protein–Protein Docking，也可以被当作“配体”进行 Protein–Ligand Docking。

那么，两种方法到底有什么区别？实际项目应该怎么选？

一、为什么肽可以走两种对接路线？

肽本身处在传统“小分子”和“蛋白质”之间。

从结构组成来看，肽由氨基酸残基组成，因此可以像蛋白一样处理；但从药物设计角度来看，一条相对较短的肽又可以作为一个完整配体，与蛋白受体进行 Protein–Ligand Docking。

所以在 MOE 中存在两种思路：

路线 1：Protein + Peptide ——Protein–Protein Dock

路线 2： Protein + Peptide conformations ——Protein–Ligand Dock

这两条路线解决问题的角度并不完全相同。

二、路线一：把肽当成“蛋白”——Protein–Protein Dock

MOE 的 Protein–Protein Docking 本质上用于搜索两个大分子之间可能的结合方式。

他的做法为：

枚举 protein–protein bound conformations，并输出一组经过排序的结合 poses。

为了提高搜索效率，MOE 并不是一开始就直接使用完整的全原子模型，而是采用coarse-grain representation（粗粒化表示）。

每个氨基酸残基被简化成大约1–3 个 beads，这些 beads 保留范德华和电荷等信息。随后通过 FFT 快速产生大量候选结合姿态，再逐步使用更精细的模型进行筛选和优化。

可以简单理解成：

粗粒化快速搜索

↓

产生大量 poses

↓

逐级精细化

↓

获得排名后的结合模式

这种策略的优势是搜索速度快，而且势能面更加平滑，适合探索两个较大分子之间的整体结合方向。

三、Protein–Protein Dock 的另一个优势：可以加入结合位点信息

Protein–Protein Docking并不意味着一定要在整个蛋白表面盲目搜索。

MOE可以利用Site Restraints限制可能的结合区域。

例如我们已经通过实验知道：

肽主要结合在蛋白的某个表面区域。

那么就可以指定这一组残基作为docking site，让搜索集中在这个区域，而不是让肽在整个蛋白表面到处尝试。

这种 site restraint 对antibody–antigen docking非常有效。

同样的思路也适用于肽：

已知大致结合区域

↓

限定 Site

↓

在局部区域搜索肽的整体结合方向。

因此，当我们的核心问题是：

“我大概知道它在哪里结合，但不知道整条肽应该以什么方向贴上去。”

Protein–Protein Dock是非常自然的一条路线。

给receptor和peptide分别建立一个set。

点击protein-protein dock

选择刚才创建的set。进行蛋白蛋白对接。

四、路线二：把肽当成“配体”——Protein–Ligand Dock

由于肽的分子量相较蛋白而言非常接近小分子，在肽的研究当中也可以使用Protein-Ligand Dock。

但是由于肽链的高度柔性，需要先对肽链分子进行充足的构象搜索，再进行对接。

Stapled peptide

↓

Conformational database

↓

Protein–Ligand Docking

↓

Mdmx receptor

这就是 Protein–Ligand 路线和前面 Protein–Protein 路线在使用思路上的重要区别。

五、两条路线到底怎么选？

可以先抓住一个最简单的判断逻辑。

情况	更适合的思路
不确定肽整体如何结合蛋白表面	Protein–Protein Dock
已知大致结合区域，希望搜索整体结合方向	Protein–Protein Dock + Site Restraint
已经有肽的多个合理构象	Protein–Ligand Dock
希望把不同肽构象逐一放入结合位点比较	Protein–Ligand Dock
较大的蛋白/肽界面识别问题	Protein–Protein Dock
把肽作为一个完整 ligand 处理	Protein–Ligand Dock