酪氨酸蛋白激酶受体（AXL/UFO）是TAM受体家族的成员，通过结合生长因子GAS6将信号从细胞外基质转导到细胞质，从而调节许多生理过程，包括细胞生存，细胞增殖，迁移和分化。它经常在不同的癌症中过度表达，并在各种肿瘤促进途径中发挥重要作用，是恶性肿瘤的治疗靶点。
AXL的表达分布
AXL主要表达在单核吞噬细胞、壁细胞、间质细胞中，在肿瘤中，AXL在多种恶性肿瘤中过度表达，包括肾癌，肺癌，前列腺癌，食道癌，头颈癌，肾上腺皮质癌，乳腺癌等。
（数据来源 unprot）
AXL的结构和配体
AXL基因位于19q13.2位点，靠近BCL3原癌基因。它由20个外显子组成，编码894个氨基酸的多域蛋白。AXL是一种140 kDa单次跨膜受体，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域。AXL的细胞外结构域包含2个免疫球蛋白（Ig）样重复序列和2个纤维连接蛋白III型（FNIII）样重复序列，在结构上类似于神经细胞黏附分子。AXL主要通过Ig基序与其配体GAS6结合，并受到FNIII的调节。
细胞内结构域对自磷酸化和随后的激酶活性至关重要。在与配体生长停滞特异性蛋白6（GAS6）结合后，AXL发生二聚化，并通过特定酪氨酸残基的磷酸化被激活。这一磷酸化事件对于招募关键接头和效应分子至关重要，启动AXL下游信号通路。
（数据来源uniprot）
（数据来源 Yadav M, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025）
AXL的生物学功能和在癌症中的作用
AXL与其配体GAS6结合后被激活，触发促进癌细胞增殖、存活、迁移、侵袭、上皮-间充质转化（EMT）、血管生成、干细胞维持以及免疫抑制或逃避的下游信号通路。
AXL在细胞增殖和存活中的作用：AXL信号通路通过PI3K/Akt、JAK/STAT、NF-κβ、RAS/RAF/MEK/ERK等多种下游通路在促进细胞增殖中发挥重要作用。
AXL在细胞迁移和侵袭中的作用：AXL过度表达与各种癌症类型的细胞迁移和侵袭增加密切相关。AXL激活主要通过NF-κβ和Brg-1信号通路促进Akt和MMP9等重要因子的表达。AXL激活会刺激PI3K/Akt通路，通过增加MMP2和MMP9等蛋白水解酶的表达来介导癌细胞侵袭。
AXL在上皮间质转化（EMT）中的作用：AXL的激活启动从上皮表型到间充质表型的可逆转变，增强细胞侵袭性和转移潜力。AXL已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系和乳腺癌干细胞的表型标记。
AXL在血管生成中的作用：AXL不仅对于癌细胞增殖和存活至关重要，而且对于血管完整性和血管生成也至关重要。它们调节各种生长因子，例如VEGF、FGF和PDGF。GAS6/AXL/S100A10轴被发现可促进透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞中的纤溶酶生成、内皮细胞迁移和血管生成，其中AXL表达与抗血管生成疗法的耐药性相关。
AXL干性：AXL是癌细胞干性的关键驱动因素，促进自我更新并有助于肿瘤的长期维持。
（数据来源Yadav M, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025）
AXL在免疫抑制中的作用：AXL通过上调BCL-2和Twist、抑制炎症信号传导以及减少促炎细胞因子和趋化因子的产生来诱导免疫逃避。AXL通过激活PI3K/Akt通路并增加头颈癌细胞中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的转录来赋予治疗耐药性。AXL介导的肿瘤微环境重塑导致免疫效应细胞的下调了，例如NK细胞，树突状细胞，T细胞，同时促进免疫抑制细胞的募集，例如Treg和MDSC。AXL信号传导导致效应位点细胞毒性T细胞减少，并诱导巨噬细胞从M1极化转变为M2极化，最终促进肿瘤逃避和不良预后。
（数据来源 Engelsen AST, et al. Front Immunol. 2022）
AXL的靶向治疗
AXL对癌症生长、转移和耐药性的多效性作用，使其成为抗癌治疗的一个有前景的靶点。不同类型的AXL抑制剂正处于不同的开发阶段，包括阻断AXL激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、针对AXL受体的抗AXL抗体、用于中和GAS6的可溶性AXL诱饵受体。
Mecbotamabvedotin（BA301）是一种靶向AXL的抗体要去偶联物，由Bioatla开发，使用mecbotamab vedotin治疗的44名难治性平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤患者的中位OS为21.5个月。Mec-V单药治疗以及与抗PD-1抗体联合治疗观察到的安全性是可控的，并且与限于肿瘤微环境的AXL靶点的条件结合一致。
（数据来源 Bioatla官网）
Batiraxcept是一种靶向AXL和GAS6的Fc融合蛋白，抑制GAS6诱导的AXL或Src磷酸化，用于治疗复发性卵巢癌，铂耐药性卵巢癌，胰腺导管腺癌，目前处于临床3期研究阶段。
（数据来源 AKSO官网）
（数据来源Yadav M, et al. Signal Transduct Target Ther. 2025）
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