富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5），作为R-脊椎蛋白（RSPO1、RSPO2、RSPO3或RSPO4）的受体，可增强经典Wnt信号通路，并作为肠上皮和毛囊的干细胞标志物发挥作用。LGR5通过包括WNT/β-catenin信号通路在内的多种途径参与癌症的发生和进展。LGR5通过促进癌细胞迁移、侵袭、转移和血管生成，在多种癌症中发挥作用，包括结直肠癌、脑癌、胃癌和卵巢癌。
LGR5的表达分布
LGR5主要表达在肌细胞、滋养层细胞、胶质细胞、管腔细胞、干细胞、分泌腺支持细胞中。在病理状态下，尤其是癌症中，LGR5的表达模式发生显著改变。在结直肠癌、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，LGR5呈现过度表达。
（数据来源 uniprot）
LGR5的结构
LGR5是一种G蛋白偶联受体（GPCR），人类LGR5基因由144,810个碱基组成，位于12号染色体上，具体位置为12q22-q23。LGR5包括一个N端胞外结构域（17个富含亮氨酸的重复（LRR）结构域），三个胞内环（ICL1-ICL3），7个负责信号转导的疏水性α-螺旋跨膜结构域的跨膜区，以及三个胞外环（ECL1-ECL3），C端结构域。LGR5与17个LRR结构域共同形成一个弯曲的螺线管结构，并且它不会像典型的GPCRs那样与小分子配体、激素或神经递质发生相互作用。
（数据来源uniprot）
LGR5的功能
LGR5是一个重要的干细胞标志物，参与肠、胃、毛囊和卵巢等多种组织中干细胞的维持和更新。它是WNT/β-连环蛋白信号通路的靶标，对于调节干细胞增殖和组织稳态至关重要。与经典的G蛋白偶联受体不同，该受体不会激活异源三聚体G蛋白来传导信号。在胚胎后发育过程中，参与成年肠干细胞的发育和/或维持。
当LGR5与配体RSPO结合后，会与RNF43/ZNRF3形成复合物。这一相互作用隔离了E3泛素连接酶，阻止其对Wnt受体的降解。细胞膜上稳定的Wnt受体（Frizzled和LRP5/6）数量增加，使得细胞对微环境中的Wnt信号敏感性大幅增强。增强的Wnt信号传导最终导致β-catenin在细胞核内积累，激活一系列靶基因（包括LGR5自身）的转录，从而驱动干细胞的自我更新、增殖并抑制其分化。这条通路对维持肠道隐窝干细胞的稳态至关重要，而其异常激活正是许多癌症发生的驱动力。在没有LGR5（或WNT信号传导丧失）的情况下，RNF43/ZNFR3会将Fzd降解，从而下调WNT信号传导。
（数据来源 Wang W, et al.Cancer Metastasis Rev. 2025）
LGR5的靶向治疗
LGR5在多种实体瘤，特别是在癌症干细胞亚群中的特异性高表达，它已成为一个非常热门的治疗靶点，针对LGR5的双特异性抗体，ADC，CAR-T细胞免疫疗法有许多在临床研究中。
（数据来源 Mueller N, et al.Immunother Adv. 2025）
Petosemtamab（MCLA-158）是一种双特异性抗体，靶向EGFR和富含亮氨酸重复序列的LGR5。Petosemtamab有三种独立的作用机制，包括抑制EGFR依赖的信号传导，LGR5结合导致EGFR在癌细胞中的内化和降解，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性和抗体依赖的细胞吞噬活性。Petosemtamab正在开发为PD-L1+复发/转移性头颈鳞状细胞癌（r/m HNSCC）患者的一线治疗。LiGeR-HN1试验是一项三期、开放标签、随机对照试验，比较了petosemtamab加pembrolizumab与pembrolizumab的疗效和安全性。
（数据来源Merus NV官网）
CNA-3103是Carina开发的一款靶向LGR5的CAR-T细胞疗法，用于治疗转移性结直肠癌，结直肠癌，血液肿瘤。Carina对CNA3103的临床前研究显示出有希望的效果，单次给药后肿瘤完全逆转且无复发。CNA3103还显示出肿瘤进入能力增强和生存时间延长，从而促进新肿瘤的排斥。
8E11-CPT2是一种靶向LGR5的抗体药物偶联物，具有显著的抗肿瘤疗效，8E11-CPT2与CTX联合治疗在胃肠癌细胞中显示出相加或协同活性，无论突变状态如何，且显著减少肿瘤负担和延长RAS的生存期。CTX与LGR5 ADC联合施用，可能可行地扩大其对EGFR信号通路致癌突变（如KRAS或PIK3CA）mCRC患者的临床效用。
（数据来源 High PC, et al. Cell Rep Med. 2025）
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