调节性T细胞（Treg）作为维持免疫稳态和自身耐受的核心细胞亚群，其发育、功能稳定性与转录调控及表观遗传修饰密切相关。Treg细胞功能障碍是多种自身免疫性疾病发生发展的关键因素。本文基于Cell Research相关综述文献，系统解析Treg细胞的分类特征、转录因子网络、表观遗传调控机制，探讨其与自身免疫病的遗传关联，并总结基于Treg细胞的免疫治疗新策略，为自身免疫病的精准治疗提供理论参考。
一、 Treg细胞的分类与功能稳定性特征
Treg细胞是具有关键免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群，根据来源可分为三类：胸腺源性Treg（tTreg）、外周源性Treg（pTreg）和诱导型Treg（iTreg）。
tTreg来源于胸腺，经胸腺选育后定居外周，构成功能成熟且稳定的细胞谱系，是维持自身免疫耐受的核心力量。
pTreg则由外周组织中的常规T细胞（Tconv）在特定微环境信号诱导下分化形成。
iTreg是通过体外TGF-β与IL-2联合刺激及抗原激活，由常规T细胞转化而来的FoxP3+细胞。
三类Treg细胞均表达FoxP3、CD25、CTLA-4等经典分子标志，但功能稳定性存在显著差异。tTreg与pTreg在Treg特征基因表达上具有高度稳定性，可维持持久的免疫抑制功能；而iTreg表现出明显的动态变化特性，在特定体内环境下可能分化为效应T细胞，丧失免疫抑制活性。这种稳定性差异为临床应用中Treg细胞的选择提供了重要参考。
二、 Treg细胞的转录调控网络：FoxP3的核心作用与局限
（一）FoxP3的核心功能
FoxP3被证实为Treg细胞功能的核心转录因子，其基因突变会导致Treg抑制活性丧失，进而引发自身免疫病变。在常规CD4+T细胞中，异位表达FoxP3可部分重建免疫抑制特征，提示FoxP3在Treg细胞功能维持中的关键地位。
（二）FoxP3的非决定性作用
尽管FoxP3至关重要，但单独的FoxP3表达不足以建立完整的Treg细胞转录与功能特征。比较研究显示，FoxP3过表达的常规T细胞与天然FoxP3+Treg细胞之间约70%的基因表达存在差异，包括Ikzf2（Helios）、Ikzf4（Eos）和Tnfrsf18（GITR）等典型Treg标志基因。 在tTreg发育过程中，Treg特征基因的表达、Treg特异性组蛋白修饰的建立及关键转录因子的活化，均发生于FoxP3表达之前的前体阶段。此外，FoxP3缺陷型Treg仍保留部分Treg特征的基因表达模式，而活化的人类常规T细胞虽可短暂诱导FoxP3表达，却不具备免疫抑制活性。健康个体中还存在少量具有促炎细胞因子分泌能力的FoxP3+T细胞，这些发现表明Treg谱系的建立依赖于FoxP3之外的遗传与表观遗传机制，FoxP3主要在维持成熟Treg的功能稳定中发挥作用。
三、 Treg细胞特异性表观遗传调控机制
Treg特异性表观遗传调控是其身份识别和功能稳定的核心保障，主要包括DNA甲基化修饰和超级增强子（SE）的建立两大关键机制。
（一）Treg特异性去甲基化区域（Treg-DRs）
Treg与常规T细胞（Tconv）在整体甲基化水平上差异有限，但存在约300个特定基因区域的显著去甲基化，即Treg-DRs。这些区域主要位于Foxp3、Il2ra、Ctla4、Tnfrsf18等基因的增强子或内含子区域，能够控制Treg特征基因的持续转录。 重要的是，Treg-DRs的形成独立于FoxP3，即使在FoxP3缺失条件下仍可观察到，表明Treg的表观遗传重塑是谱系承诺的上游事件。Treg-DRs可在细胞分裂中被复制继承，成为区分真正功能性Treg与短暂FoxP3+活化T细胞的重要指标。
（二）Treg特异性超级增强子（SE）
Treg发育依赖超级增强子（SE）的建立，成熟Treg中可检测到约六十个富含H3K27ac的Treg特异性SE，这些区域集中在Foxp3、Il2ra、Ctla4等关键基因附近。SE的形成标志着染色质开放和转录网络稳定，是驱动Treg特征基因长期表达的关键节点。 Satb1在SE的建立中起到"先导"作用，其在胸腺早期结合于尚未激活的染色质区域，为后续增强子激活提供结构基础。Satb1的缺失会阻断SE的形成并抑制tTreg的分化，充分证明特异性表观遗传机制是Treg谱系建立的必要条件。
图1：Treg细胞特异性SE与该细胞特征基因存在关联
四、 不同来源Treg细胞的发育路径差异
基于上述分子调控框架，tTreg、pTreg与iTreg的发育路径存在显著差异： tTreg的SE激活与Treg-DR形成，高度依赖胸腺局部的Satb1与一系列转录因子（如Runx1、Ets1、Foxo1/3），以及持续而适度的TCR信号与IL-2信号。 pTreg在外周由Tconv在特定细胞因子（如TGF-β）和黏膜微生物代谢物等微环境作用下诱导产生，其FoxP3诱导可早于或与Treg-DR形成并行，且SE的形成不依赖于Satb1。已有证据表明，部分pTreg可逐渐获得tTreg样的表观遗传特征，这为其功能稳定性提供了潜在保障。 iTreg通常不能完整获得Treg-DR，这也是其功能稳定性弱于天然Treg（tTreg与pTreg）的关键原因。明确不同来源Treg的发育机制差异，对解释其稳定性与临床可操控性具有重要意义。
图2：Treg细胞的发育路径及相关基因的表达
五、 Treg细胞与自身免疫病的遗传关联
（一）单基因缺陷导致的自身免疫病
Treg细胞发育或功能障碍可直接破坏免疫耐受。FOXP3、IL2RA、CTLA4、LRBA、BACH2等基因的突变均会引起原发性自身免疫综合征，这类疾病的共同特征为Treg数量或功能受损以及系统性免疫激活，直接证实Treg功能完整性对免疫稳态的关键作用。
（二）多基因自身免疫病的表观遗传关联
基因组关联研究发现，大量自身免疫相关的单核苷酸多态性（SNP）位于非编码调控区，尤其富集于Treg特异性去甲基化区和超级增强子区域（如IL2RA和CTLA4）。这些变异往往削弱Treg的基因调控能力，降低免疫耐受阈值，而非直接增强效应T细胞活性。这一发现表明，Treg功能受损可能是多种常见自身免疫疾病的核心分子机制。
图3：自身免疫相关单核苷酸多态性富集于初始Treg特异性表观遗传区域
六、 基于Treg细胞的自身免疫病治疗新策略
对Treg细胞发育机制及与自身免疫病遗传关联的深入认识，为治疗策略提供了多个新方向，核心目标均在于实现Treg特征表观遗传结构的重建，而非仅短暂诱导FoxP3表达。
（一）细胞因子疗法
低剂量IL-2可选择性扩增体内Treg细胞，在多种自身免疫疾病中已显示出良好的安全性和有效性。以TNFR2为靶点的激动剂同样能促进Treg增殖，进一步验证了通过调控细胞因子信号通路改善Treg功能的治疗潜力。
（二）体外扩增回输疗法
体外扩增自体Treg细胞并回输患者体内，以恢复免疫耐受的治疗模式正在开展临床试验。该策略可直接补充患者体内功能缺陷或数量不足的Treg细胞，具有针对性强、安全性高的优势。
（三）基因工程改造Treg疗法
新兴研究尝试利用基因工程手段构建抗原特异性Treg或嵌合抗原受体（CAR）-Treg，旨在提高细胞治疗的特异性和可控性，减少脱靶效应，为精准治疗提供可能。
（四）信号通路调控诱导转化疗法
通过调节特定信号通路（如CDK8/19抑制），诱导常规T细胞向表观遗传上稳定的Treg细胞转化，成为潜在的治疗方向。该策略无需体外细胞操作，具有便捷性和可及性优势，有望推动广泛临床应用。
原文点击：解码免疫调控关键：Treg 细胞转录 - 表观遗传机制如何改写自身免疫病治疗规则？
