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1.引言
重复负性思维，例如抑郁背景下的反刍，是一种认知过程，其特征是持续关注与自我相关的负面体验。重复负性思维是一个对抑郁症病程和预后具有重要影响的症状维度，可使该疾病难以治疗、慢性化并与自杀复杂交织。先前的研究已探讨了重复负性思维的触发因素、强度和持续时间。描述重复负性思维的神经生物学机制不仅对于理解其形成很重要，而且对于识别旨在减轻该症状的神经调控靶点也很关键。
先前的基于功能连接的研究已经识别出许多与个体重复负性思维和沉思症状增强相关的感兴趣区，包括左侧背外侧前额叶皮层、楔前叶和默认模式网络的其他组成部分。然而，此研究团队先前的静息态功能磁共振成像研究显示，重复负性思维强度与双侧前岛叶皮层和右侧颞上沟之间的功能连接增强相关。这一结果强调了重复负性思维的神经机制，即难以从负性情绪反应中脱离注意力，并与内心言语处理相关。这与默认模式网络服务于静息自我对话但不一定是抑郁性反刍的观点一致。因此，先前的证据淡化了默认模式网络功能障碍在重复负性思维中的作用，而此研究团队最近的工作表明，岛叶与颞上沟之间的功能连接与重复负性思维的强度相关。尽管如此，此研究的理解仅限于静息态数据，缺乏对个体主动参与重复负性思维时重复负性思维回路的清晰认识。
重复负性思维已被确立为一种类似特质的认知过程，涉及对自我相关负面思想的反复和持续关注，这种关注随着时间的推移和情境的变化而持续存在。然而，重复负性思维强度也可以波动，因此存在状态成分；它可能受到整体抑郁症状严重程度、即时情绪状态和不利环境刺激的影响。这种区分与近期利用重复负性思维实验性诱导的研究一致，这些研究展示了特质重复负性思维和状态重复负性思维的潜在独立性和不同特征。例如，Misaki等人强调，虽然静息态功能连接改变可以区分健康个体和抑郁个体，但抑郁个体的特质重复负性思维更受诱导重复负性思维扫描期间的功能连接而非静息态扫描的预测，这表明重复负性思维涉及一种在静息态中未完全表征的主动心理过程。虽然特质重复负性思维衡量个体参与重复负性思维的倾向，但诱导的重复负性思维使此研究能够探测特质重复负性思维单独无法捕捉的特定触发因素、反应模式和重复负性思维的现象学特征。因此，辨别重复负性思维特质和状态两个方面背后的大脑机制可能对重复负性思维矫正的临床实践具有重要意义。
鉴于先前静息态功能连接研究的结果和既往文献，此研究旨在通过比较重性抑郁障碍患者在重复负性思维诱导期间与静息态期间的岛叶功能连接，进一步阐明重复负性思维的机制基础。具体而言，此研究使用六个岛叶亚区作为种子点进行了种子点到全脑分析。此研究假设，与静息态相比，重性抑郁障碍个体在重复负性思维诱导期间会表现出更大幅度的岛叶功能连接增加，并且这些改变在重性抑郁障碍个体中比在健康对照者中更为显著。通过研究这些神经动力学，此研究试图解答以下问题：在重性抑郁障碍中，静息态和重复负性思维诱导期间岛叶的功能连接模式有何不同，以及这些差异对靶向神经调控干预的发展有何意义？
2.方法
研究设计
研究方案已获得WCG IRB的审核和批准（https://www.wcgirb.com）（IRB跟踪编号：20210286），并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT04941066），作为一项实时功能磁共振成像神经反馈研究的一部分。
参与者
招募了41例重性抑郁障碍和28例健康对照志愿者用于实时功能磁共振成像神经反馈研究，共69名参与者。参与者包括两种性别，年龄在18至65岁之间，英语流利。排除标准为怀孕、经放射科专科医生评估存在异常神经形态学脑轮廓，以及其他MRI安全性的一般禁忌症。健康对照参与者的定义基于简明国际神经精神访谈7.0.2版，并经委员会认证的精神科医生在临床会议中确认。重性抑郁障碍特异性纳入标准包括：根据简明国际神经精神访谈符合DSM-5单相重性抑郁障碍标准，且当前存在抑郁症状，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表评分 (MADRS) > 6。重性抑郁障碍特异性排除标准如下：双相障碍、精神分裂症或任何精神病性障碍的终生史；研究入组前6个月内符合DSM-5物质滥用或依赖标准；哥伦比亚-自杀严重程度评定量表 (C-SSRS)显示有主动自杀意念或入组前12个月内有自杀企图；研究入组前不到1个月开始使用精神药物治疗抑郁和/或焦虑；研究入组前不到1个月开始心理治疗。所有参与者在参与研究前均完成了书面知情同意程序。
神经影像数据采集
神经影像学检查在3T特斯拉MR750 Discovery扫描仪上进行，使用八通道仅接收头阵列线圈。血氧水平依赖功能磁共振成像数据采用T2*加权梯度回波平面序列结合灵敏度编码采集，参数如下：TR/TE = 2,000/25 ms；采集矩阵 = 96 × 96；FOV/层 = 240/2.9 mm；翻转角 = 90°；体素大小 = 2.5 × 2.5 × 2.9 mm³；40层轴位；SENSE加速度R = 2。为了给功能磁共振成像数据提供解剖参考，采用磁化准备快速梯度回波序列采集T1加权磁共振图像，参数为：FOV = 240 × 192 mm，矩阵 = 256 × 256，124层轴位，层厚 = 1.2 mm，体素体积0.94 × 0.94 × 1.2 mm³，TR/TE = 5/2 ms，SENSE加速度R = 2，翻转角 = 8°，延迟/反转时间TD/TI = 1,400/725 ms，采样带宽 = 31.2 kHz，扫描时间 = 4分59秒。
实验性诱导的重复负性思维和静息态扫描
磁共振成像会话以5分钟的T1w磁共振解剖扫描、6分50秒的静息态功能磁共振成像扫描和6分50秒的实验性诱导重复负性思维功能磁共振成像扫描开始。在磁共振成像会话之前，参与者确定了一个最近显著触发重复负性思维的个人事件。参与者为该事件提供了一个简短的标题，研究人员在重复负性思维诱导功能磁共振成像扫描前立即使用该标题提示参与者回忆。然后向参与者讲解神经反馈任务，之后在磁共振成像会话前有一段休息时间。在扫描仪中，会话以静息态扫描开始，参与者被指示清空思绪，在注视一个注视“+”字时不想任何事情。此指示旨在有意最大限度地减少自发的自我参照或反刍思维的参与，以免与随后的重复负性思维诱导扫描混淆。在静息态扫描之后，参与者被提醒他们选择的重复负性思维事件，并被指示关注他们对事件的情绪反应，并反思他们为何会有那样的反应——从而在扫描期间进入重复负性思维状态。在保持凝视注视“+”字的同时，他们被要求关注他们对自己选择的事件以及他们为何会有那种反应的情绪反应。此程序旨在让参与者在扫描仪内进入反刍和沉思的状态。磁共振成像会话以神经反馈扫描结束。
症状测量
特质重复负性思维：使用22项反刍反应量表测量特质重复负性思维(RRS)。RRS由三个子量表组成：5项“沉思”子量表（例如RRS-B项目：思考“为什么我不能把事情处理得更好”）、12项“抑郁性反刍”子量表（例如RRS-D项目：思考你所有的缺点、失败、过错和错误）以及5项“反思”子量表（例如RRS-R项目：写下你的想法并进行分析）。它评估个体在感到悲伤或面临抑郁症状时反刍的倾向或特质。参与者被要求使用4点李克特量表（从1“从不”到4“总是”）指出他们“在情绪低落、悲伤或抑郁时通常会做什么”，代表特质倾向。RRS-B中的项目衡量人们参与重复负性思维的频率、重复负性思维的原因和后果，或与未实现目标的被动比较——这些特征被发现会导致更差的抑郁症预后。RRS-D子量表中的项目与RRS-B子量表相似；然而，该子量表衡量人们参与重复负性思维的频率，重点关注抑郁症状和情绪。此研究采用RRS-B和RRS-D子量表进行与特质重复负性思维相关的连接分析，因为RRS-R不包含重复负性思维的病理成分，甚至可能反映对抑郁症的保护因素。
状态重复负性思维：在静息态和重复负性思维诱导扫描之后，参与者立即使用按钮盒回答问题“你在多大程度上沉浸于自己的消极方面？”。答案包括从1（完全没有）到10（极度）的评分，表示他们在扫描期间状态重复负性思维的强度。
抑郁和焦虑严重程度：重性抑郁障碍个体在磁共振成像会话前使用MADRS和汉密尔顿焦虑量表进行评估。
预处理
功能图像的预处理使用功能神经影像学软件(AFNI) 进行分析。前三个时间点被排除在分析之外。预处理包括去尖峰、RETROICOR、单位时间呼吸量生理噪声校正、时间层校正、运动校正、使用Advanced Normalization Tools非线性变换到MNI脑模板并重采样至2 mm³体素、使用6-mm FWHM核平滑，以及缩放到每个体素中平均信号的百分比变化。此研究使用FastSurfer从个体受试者的解剖图像中提取白质和脑室掩膜，然后将其变换到归一化的功能磁共振成像图像空间。一般线性模型分析使用12个运动参数（三个旋转、三个平移及其时间导数）、脑室信号的三个主成分、局部白质平均信号、用于高通滤波的四阶勒让德多项式以及头动大的TR（>0.25-mm FD）作为回归量。在组水平分析中，任何删失时间点超过30%的数据均被视为缺失值。（健康对照组在重复负性思维诱导期间的两个数据集以及重性抑郁障碍参与者在重复负性思维诱导和静息态扫描期间的两个数据集被视为缺失值）。一般线性模型的体素级残差信号用于种子点到全脑分析。
种子点到全脑分析
岛叶亚区定义：为了更好地描绘岛叶的具体功能，使用了Brainnetome岛叶亚区分区图谱。该分区图谱使用概率性连接模式定义了精细的岛叶亚区。岛叶在每个半球被分割成六个亚区，包括超颗粒岛叶(G)、腹侧无颗粒岛叶(vla)、背侧无颗粒岛叶、腹侧颗粒不良和颗粒岛叶(vId/vIg)、背侧颗粒岛叶(dIg)和背侧颗粒不良岛叶(dId)。
功能连接处理：基于预定义的岛叶亚区计算了12个种子点到全脑功能连接图。从种子点获取平均时间序列，通过计算种子点内时间序列与全脑每个其他体素的时间序列之间的皮尔逊相关系数生成功能连接图。使用费舍Z变换将相关系数转换为z分数。
统计分析：在每个种子上执行AFNI的3dLMEr，以识别岛叶亚区的连接模式，其中诊断（重性抑郁障碍 vs. 健康对照）与扫描序列（重复负性思维诱导 vs. 静息）的交互作用、年龄、性别、运动和药物状态作为固定效应，受试者作为随机截距。使用六个标准运动参数（三个平移和三个旋转）计算头动，每次扫描的平均FD作为协变量纳入线性混合效应模型。主要交互效应、诊断主效应和扫描序列主效应的结果以卡方统计量报告，在存在显著主效应的情况下，根据AFNI的3dLMEr输出指定事后一般线性t检验。显著性阈值设为峰p < 0.001且团块水平p < 0.05/12（Bonferroni校正）。使用AFNI的3dClustSim进行10,000次置换检验来定义团块大小阈值（k > 143体素）。此外，进行了探索性相关分析，以研究重性抑郁障碍和健康对照者组中重复负性思维诱导扫描期间功能连接值的变化（相对于静息态）与特质重复负性思维和状态重复负性思维变化量之间的关联。对于每个种子区域，从主要效应对比中识别的显著团块中提取平均功能连接值。然后这些团块水平值用于线性相关分析。采用了未校正的p < 0.05阈值，结果出于探索目的呈现，未进行多重比较校正。
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3.结果
人口学和临床测量
表1显示了重性抑郁障碍（n = 41）和健康对照（n = 28）参与者（总人数 = 69）的人口学数据和临床特征。这些参与者大多数为女性和白人，超过一半的重性抑郁障碍参与者患有焦虑障碍共病（51.2%）并接受抗抑郁药治疗（51.2%）（表1）。
岛叶到全脑功能连接模式
诊断×扫描序列的交互效应：此研究首先检查了诊断（重性抑郁障碍vs. 健康对照）与扫描序列（静息态 vs. 重复负性思维诱导）的交互效应。与此研究的假设相反，在任何岛叶亚区均未观察到显著的诊断×扫描序列交互作用所致的功能连接改变。在p < 0.001阈值下无团块阈值的结果呈现在补充图S2和S3中。
诊断和扫描序列的主效应：重性抑郁障碍参与者显示双侧前部、中部和后部岛叶区域与小脑之间的功能连接增强（z = 4.31–6.15）。这些结果表明重性抑郁障碍中存在独特的岛叶-小脑连接模式（表2和补充图S4、S5）。
关于扫描序列的主效应（表3和补充图S6、S7），发现双侧前部和中部岛叶与其他关键脑区之间的功能连接增强，包括双侧前额叶皮层、顶叶、后扣带回和颞中回，涵盖了颞上沟（z = 4.47–8.31）。图1显示了额外的蛛网图和条形图，以说明这些主要发现的事后效应。
岛叶功能连接与重复负性思维测量之间的相关性
图2描绘了重性抑郁障碍参与者以及健康对照参与者中重复负性思维测量与岛叶皮层与其他区域功能连接之间的显著关联。与在重复负性思维诱导期间相对于静息态功能连接增加的发现一致，在重性抑郁障碍个体中，较高的特质重复负性思维与右侧背侧前/中岛叶、默认模式网络中的区域（包括后扣带回和颞中回）以及突显网络中的区域（包括眶额回）之间的功能连接增加呈正相关。此外，与静息态相比，重复负性思维诱导期间较高的状态重复负性思维评分与类似岛叶区域以及双侧角回和右侧颞中回的功能连接增加呈正相关（图2）。另一方面，在重性抑郁障碍个体中，较高的特质重复负性思维与左侧前岛叶和顶下小叶之间的功能连接增加呈负相关，尽管这种功能连接显示出重复负性思维诱导的主效应增加（表3和图1）。
4.讨论
此研究探讨了重性抑郁障碍个体在重复负性思维诱导期间与静息态相比，岛叶皮层与其他皮层（包括小脑）区域之间功能连接更大幅度增加的假设。此研究还预测，与健康对照个体相比，这些功能变化在重性抑郁障碍中会更显著。此研究在研究期间观察到三个主要发现，据此假说得到了部分支持。首先，与此研究的假设相反，岛叶功能连接中诊断×扫描序列的交互作用无统计学显著性，表明在重复负性思维诱导期间功能连接的变化在重性抑郁障碍个体和健康对照个体之间没有显著差异。其次，与健康对照组相比，重性抑郁障碍个体的岛叶和小脑皮层之间的功能连接更高。第三，总体而言，与静息态数据相比，重复负性思维诱导期间岛叶与其他皮层区域之间的功能连接增加。
总的来说，这些发现支持了内脏控制和高阶认知处理变化是重复负性思维强度基础的假设。这些发现也反映了在重复负性思维诱导期间岛叶-皮层功能连接比静息态更强。然而，此研究的结果并未显示重性抑郁障碍和健康对照参与者在重复负性思维诱导期间功能连接改变存在显著差异。
重性抑郁障碍中的岛叶连接
观察到的重性抑郁障碍参与者前部、中部和后部岛叶与小脑之间更高的功能连接与新兴文献中关于小脑对抑郁情绪和认知过程的贡献相一致。在此研究中，显著团块位于Crus I、Crus II、小叶VI、小叶VIII和小叶IX，双侧受累并部分延伸至蚓部。这些区域与非运动功能相关，包括情绪调节、自我参照处理、工作记忆和情感评价。例如，Crus I和Crus II显示出与前额叶和顶叶皮层的内在连接，被认为是认知-情感小脑网络的一部分。小叶VI作为运动区和联合区之间的过渡区，有助于感觉运动控制和情绪监控。此外，小叶VIII和小叶IX虽然传统上与感觉运动功能相关，但越来越多地被认为与情感和内脏调节有关，特别是与岛叶协同作用。这些发现表明，在重性抑郁障碍中观察到的岛叶-小脑功能连接增强可能反映了内感受意识、情绪显著性检测和自我聚焦负性评价回路中的失调，这些都是重复负性思维的特征。这些发现支持了小脑亚区在情感处理过程中与皮层突显网络和默认模式网络相互作用的观点，并可能导致抑郁症的持续和反刍症状。未来采用小脑分区和任务态设计的研究可能进一步阐明这些不同亚区在重性抑郁障碍病理生理学中的作用。
岛叶通过其与边缘系统和自主神经系统的连接参与多种与信息处理和情绪感受相关的功能。此外，先前的神经影像学研究注意到，重性抑郁障碍和其他精神障碍患者的岛叶存在过度激活以及血流量和代谢增加。鉴于这一点，岛叶可能因其在解释内感受和知觉数据中的作用而有助于重复负性思维期间体验到的负性症状。此外，岛叶以整合躯体感觉、情感和认知信息而闻名，可能在维持重复负性思维的负性自我聚焦方面的高强度状态中至关重要。先前的神经影像学研究已将情绪回忆和其他认知要求高的情绪任务与岛叶活动增加相关联。在此背景下，此研究观察到的在重复负性思维诱导任务期间岛叶与其他脑区之间功能连接的增加并不令人惊讶。此外，这表明对岛叶活动的训练性调节，或减少双侧岛叶与颞上沟、顶叶皮层或后扣带回等其他区域之间的功能连接，可能会减轻状态重复负性思维症状。例如，功能连接文献中出现的有针对性深部脑神经调控或实时功能磁共振成像神经反馈，促使更深入地探索这些脑活动调节方法以改善抑郁症中的重复负性思维。
小脑在认知和情绪处理中的作用，在过去的二十年中才得到传统认识，似乎在情绪障碍的背景下尤其重要。先前的静息态静态和动态功能连接研究指出，小脑通过其与执行网络、默认模式网络、突显网络、岛叶和多个与情绪调节相关的大脑皮层中枢的连接，在情绪处理和执行功能中起着至关重要的作用。这些连接表明，小脑参与与其他关键脑区和网络的频繁、多模态协作，以承担人类情绪的多面性。鉴于小脑与情绪调节和其他关键网络的关联，小脑也可能是在未来涉及临床抑郁人群的功能连接研究中值得研究的感兴趣区。
重复负性思维诱导期间的改变
在重复负性思维诱导期间，岛叶区域与前额叶和顶叶皮层、后扣带回、颞中回和颞上沟等区域之间功能连接的增强尤为值得注意。这些区域涉及广泛的过程，从自我参照思维到情绪处理和记忆检索。在此研究中注意到的在重复负性思维诱导期间功能连接的增加表明这些网络中的神经协调状态增强，可能是反刍过程的基础。然而，解释重复负性思维诱导与观察到的岛叶连接增加之间关系的一个关键局限性在于缺乏另一个特定的对照条件，以便此研究可以比较静息、重复负性思维诱导和其他指导性认知参与之间的连接模式。虽然当前发现强调了重复负性思维与静息之间的差异，但很难就重复负性思维特有的神经活动以及任何其他类型指导性认知活动特有的神经活动得出强有力的结论。
先前的研究呈现了类似的结果，证明了在状态重复负性思维中发生的显著功能连接转变。在另一项情绪诱导研究中，研究人员发现默认模式网络和额顶网络之间连接性的增加，以及突显网络和额顶网络之间连接性的减少，都与经历悲伤后重复负性思维的增加有关。在此研究期间观察到的重复负性思维诱导的功能连接变化，特别是在重性抑郁障碍样本群体中，与他们的研究结果一致。在这些类型的重复负性思维诱导研究中，可以观察到多种关键网络和脑区在情绪调节中发挥作用，其中许多可能作为旨在减少特质和/或状态重复负性思维症状的干预措施和未来研究的潜在靶点。
岛叶功能连接与特质和状态重复负性思维评分的相关性
特质和状态重复负性思维评分与此处报道的特定脑区（特别是在重性抑郁障碍患者中）功能连接增加的相关性表明，功能连接可能作为临床环境中重复负性思维严重程度的潜在生物标志物。具体来说，特质重复负性思维评分与默认模式网络和眶额回中几个关键脑区的岛叶功能连接增加相关，这些脑区涉及自我参照和情绪处理。这种关联突显了参与重复负性思维的一般倾向的神经关联，反映了个体中相对稳定的认知处理特质方面。相比之下，状态重复负性思维评分与实验性诱导期间岛叶和角回以及右侧颞中回之间的功能连接相关。状态重复负性思维评分的变化表明参与者在实验性诱导期间相对于静息状态如何参与重复负性思维。与这些区域功能连接增加的关联表明，重复负性思维的急性诱导可能涉及与记忆、概念处理以及情绪和感觉信息整合相关的神经回路。这种区分强调了重复负性思维的动态性，其中状态依赖性的重复负性思维增加与即时神经反应相关，将其与更静态的特质重复负性思维区分开来。这些发现说明了重复负性思维的复杂神经基础，支持了重复负性思维的不同方面可能由不同神经网络支持的观点。然而，由于本项相关分析的探索性，此研究提醒不要基于相关分析得出任何确定性结论。
局限性与未来方向
虽然此研究的发现对理解重性抑郁障碍中的重复负性思维做出了重要贡献，但必须承认几个局限性，包括样本量小以及缺乏额外的特定对照条件。纵向研究，或使用新兴神经调控方法非侵入性地调节本文所述的大规模回路的干预研究，可能有助于建立神经改变在重复负性思维中的因果作用。此外，将另一个对照条件纳入研究方案可能有助于区分重复负性思维诱导的认知活动与静息或其他指导性心理状态，从而提高可解释性。此研究为每个岛叶亚区分别进行了线性混合效应模型分析，以保持分析清晰并避免使模型结构过于复杂。但此研究承认，另一种方法，即在一个线性混合效应模型框架内对所有种子区域进行建模，将种子区域、半球、扫描序列和诊断组作为因素，可以提供更整合的岛叶连接视图。由于在样本量不大的情况下估计高阶交互作用的分析复杂性，这可能限制统计功效并影响模型稳定性，因此此研究未采用此策略。未来具有更大数据集的研究可能受益于实施这样一个综合模型，以统一的方式检验岛叶亚区的交互效应。
此外，此研究团队和他人的先前研究表明，重复负性思维是一种跨诊断现象，因为它也是广泛性焦虑障碍和强迫症个体的常见特征。鉴于这些疾病的共病性，值得进行一项类似的调查，探索广泛性焦虑障碍和强迫症人群的功能连接发展和特质/状态重复负性思维。
5.结论
此研究的结果强调了岛叶连接在重性抑郁障碍重复负性思维神经基础系统中的重要性。重性抑郁障碍个体表现出岛叶与小脑之间独特的功能连接模式，突显了可能导致重复负性思维持续和强度的神经回路。此外，与静息态相比，在重复负性思维诱导期间，重性抑郁障碍和健康对照参与者均显示岛叶与关键脑区（包括双侧前额叶皮层、顶叶、后扣带回和颞中回）之间的功能连接增加。这表明岛叶是更广泛网络的一部分，在主动重复负性思维期间变得更加活跃，促进了负性自我相关思维的情绪和认知方面的整合。然而，再次重要的是要承认，由于缺乏额外的对照条件，观察到的重复负性思维诱导与静息之间功能连接模式的差异不能唯一地归因于重复负性思维。
此外，重性抑郁障碍参与者中较高的特质重复负性思维与岛叶和默认模式网络及突显网络内区域之间功能连接的增加相关，表明持续的负性思维与涉及自我参照处理和情绪显著性的特定岛叶连接模式有关。这些差异性的连接模式，包括较高特质重复负性思维与增加岛叶连接呈负相关的区域，可能作为重复负性思维强度的神经标志。综上所述，此研究的发现强调了岛叶连接及其与其他脑区在重复负性思维表现中的相互作用，为开发针对性的神经调控干预措施以减轻抑郁症的这一症状奠定了基础。这与新兴的具有解剖特异性的神经调控技术相一致，可用于调节这一回路。
解读：脑海科技
参考文献
Edwards LS, Ganesan S, Tay J, et al. Increased insular functional connectivity during repetitive negative thinking in major depression and healthy volunteers. Psychol Med. 2025;55:e268. Published 2025 Sep 12. doi:10.1017/S0033291725100925
